연구명

신규마커, DSCR1 발굴 및 알츠하이머 뇌질환 모델에서의 기전규명 연구

SUMMARY

고도로 발달된 뇌막 림프관은 뇌에서 노폐물을 제거하는 역할을 한다. 알츠하이머 마우스 모델 (5XFAD)에서 뇌막 림프관에 문제가 생기는 경우 뇌에서 아밀로이드 -β응집체의 축적이 증가 하고 학습 및 기억 능력의 문제가 유발되는 것으로 알려져 있다. 본 연구진은 DSCR1이 뇌 막 림프관의 발달을 증진시켜 노폐물 배출을 촉진할 수 있음을 발견하였다. 이를 이용하여 알츠하이머 마우스에서 DSCR1의 과발현이 뇌의 아밀로이드 -β 병리를 감소시키고 학습 및 기억 손상을 개선시키는 것을 확인하였다. 이러한 결과들을 토대로 뇌막 림프관의 발달을 촉진하는 DSCR1을 이용한 알츠하이머병 치료제 개발 방향성을 제시하고자 한다.

연구배경

• - 알츠하이머 병은 치매의 가장 흔한 형태이며, 치매의 유병률은 연령에 따라 증가함.
• - 한편 우리 나라 65세 이상 노년층에서 10명당 1명 꼴로 치매를 앓고 있는 것으로 파악 되었으며, 2050년에는 3백만명을 넘어설 것으로 예상되어 치매 신약 개발을 위한 기초연구의 필요성이 커지고 있음.
• - 특히 알츠하이머 병의 병리학 적 특징으로 간주되는 아밀로이드 -β 응집체의 세포 외 침착과 중추신경계에 존재하는 뇌막 림프 혈관으로의 배출 장애는 알츠하이머 병의 신경 장애 및 인지 결핍을 악화시키는 근본적인 요소 중 하나임.
• - 기존 알츠하이머에 대한 연구는 아밀로이드 -β 응집체와 타우(tau)의 엉킴(tangles)의 병리학 (pathology) 적 역할에 대하여 집중하였으나 중추 신경계에 존재하는 림프 혈관의 기능을 밝히고 특성화시키는 데에 대한 연구는 미미한 편임.
• - 따라서 아밀로이드 -β 응집체의 뇌막 내 림프 혈관을 통한 제거를 증진 시키는 메커니즘을 규명하여 치매 치료제를 개발하기 위한 방법을 제시하고자 함.

연구내용

[그림 1] DSCR1 TG 쥐에서의 IHC를 통한 뇌막 림프관 발달 정도 분석

[그림 2] 알츠하이머 질병 모델 쥐에서의 DSCR1의 역할 규명

중추신경계의 뇌막 림프관 형성에 기여하는 DSCR1 역할을 확인하기 위하여 DSCR1 transgenic 쥐에서의 Lyve-1 IHC 를 통한 뇌막 림프관 발달 정도를 분석한 결과, DSCR1 과발현 쥐는 뇌막 림프관이 WT 쥐에 비하여 더욱 더 발달되어 있음을 확인하였다 [그림 1].

또한 알츠하이머 질병 모델 쥐 (5XFAD) 에서 DSCR1의 역할을 규명하기 위하여 알츠하이머 질병모델 쥐 (5XFAD) 와 DSCR1 TG 쥐를 교배한 혼종 쥐 (DSCR1/5XFAD)를 제작하였으며 IHC를 통한 Aβ응집체의 분석과 Morris water maze 를 통한 해마 특이적 학습 기억 능력을 파악한 결과, DSCR1이 과발현 된 5XFAD 마우스는 Aβ의 병리가 완화 되고 손상되었던 학습 및 기억력이 회복됨을 관찰하였으며 mature neuron maker 인 Neun positive cell 숫자도 정상적으로 회복되었음을 관찰하였다 [그림 2].

연구성과

중추신경계의 뇌막 림프관 형성에 기여하는 DSCR1 역할을 확인하였고 또한 알츠하이머 질병 모델 쥐에서의 DSCR1 단백질이 아밀로이드 -β 응집체의 뇌막 내 림프 혈관을 통한 제거를 증진 시키는 것을 확인 하였다. 본 연구의 결과들은 그 중요성을 인정받아 The Journal of Pathology (IF: 7.996, 분야 상위 6.49 %) 에 게재되었다.

기대효과

뇌막 림프관의 기능과 이들 림프관을 통한 뇌속 이물질의 배출에 관한 연구는 최근에 시작되었다. 본 연구는 뇌막 림프관의 발달 과정 및 역할을 생물학적, 물리학적 관점에서 규명하고자 하였으며 또한 뇌막 림프관과 치매와의 연관성을 규명하였다. 따라서 DSCR1 단백질을 이용, 림프관 기능 조절을 통한 치매 치료제 개발 가능성을 제시하고자 한다.

[관련성과]
Chiyeol Choi, et al., “DSCR1 upregulation enhances dural meningeal lymphatic drainage to attenuate amyloid pathology of Alzheimer's disease”, The Journal of Pathology, 2021 (in press)