연구명

천연물 구조 유래 화합물 SB1617의 신경 보호 효능 및 표적 발굴

SUMMARY

타우 응집 표현형 기반 스크리닝을 통해 소포체 스트레스 상태에서 신경 변성 특징을 저해할 수 있는 천연물 구조 유래 화합물 SB1617을 발굴하였다. 더불어 SB1617 화합물의 표적 단백질을 규명함으로써 단백질 생성과 제거 작용 조절을 통한 화합물의 작용기전을 밝혔다. 이는 천연물 구조 유래 화합물들을 활용한 난치병 치료제의 개발 가능성을 보여주는 일례라고 할 수 있다.

연구배경

21세기 고령화 시대가 됨에 따라 알츠하이머 병과 같은 퇴행성 뇌신경질환이 난제 중 하나로 꼽히며 주목받고 있다. 미국의 K.Iqbal, V, Lee, J.Trojanowski 그룹과 독일의 E. Mandelkow group, 프랑스의 A. Delacourte, L. Buée 그룹, 호주의 J. Götz 그룹, 일본의 Y. Ihara 그룹 등의 연구실에서 신경섬유성 응집체 (neurofibrillary tangle, NFT)와 퇴행성 뇌질환과 관련된 타우 단백질의 발견, 타우 질병과의 연관성 및 치료제 개발을 위한 연구에 기여한 바 있고, Bristol-Myers-Squibb, Summit therapeutics 등 여러 제약 회사에서 퇴행성 뇌신경 질환 치료제 개발을 위해 타우 단백질의 작용과 관련된 단백질들을 표적하여 연구 중이지만 아직까지 승인된 치료제는 없는 실정이다. 아직까지 합성된 화합물을 통한 치료제 개발이 성과를 내지 못한 가운데 천연물 구조를 활용한 신약 개발 가능성이 점점 대두되고 있다.

연구내용

[그림 1] 타우 응집 표현형 기반 스크리닝 기법

타우 (Tau) 단백질은 신경세포 내부의 미세소관에 붙어 있는 단백질로써 타우가 비정상적인 이유로 미세소관에서 떨어져 나가게 되면 미세소관의 구조가 불안정해지게 되고 신경세포는 사멸에 이르게 된다. 타우 단백질은 비정상적 응집체를 형성하여 다양한 퇴행성 뇌신경 질환을 야기하는 병변 중 하나로 잘 알려져 있는데, 이에 대한 기전은 명확히 밝혀진 바 없다. 따라서 본 연구에서는 살아있는 세포내에서 타우 단백질의 응집을 저해하는 신규 약물 후보물질을 표현형 기반 스크리닝으로 발굴 및 비표지 표적탐색법 기법을 활용하여 유효 화합물의 표적 단백질을 밝힘과 동시에 생체내에서 작용 기작하는 기전을 상세히 규명하였다. 뿐만 아니라 동물 모델에서 효능을 확인하여 퇴행성 뇌질환 치료제 개발에 실마리를 얻었다.

[그림 2] 비표지 표적탐색법을 활용한 SB1617의 표적 PDIA3, DNAJC3 발굴

[그림 3] SB1617에 의한 소포체 스트레스 일시적 증가 기작 및 작용 기전 모식도

연구성과

SB1617은 타우 단백질 응집에 따른 소포체 스트레스가 있을 때, 그 하위 신호전달 과정들을 일시적으로 증가시키고, 단백질 생성과 제거작용을 조절함으로써 단백질의 항상성을 유지함으로서 타우 단백질의 응집을 저해한다는 것을 밝혔다. 소포체 스트레스가 치매, 파킨슨병과 같은 퇴행성 뇌신경 질환과 관련이 깊다는 것은 보고된 바 있으나 소포체 스트레스의 하위 신호전달 과정을 일시적으로 증가시킴으로써 단백질의 항상성을 유지하는 것은 새롭게 밝혀진 신약 개발의 작용 기전이다. 본 연구의 결과는 그 중요성을 인정받아 국제학술지 Angewandte Chemie International Edition 의 표지논문으로 게재되었다.

기대효과

타우 단백질의 응집 현상과 관련된 세포내의 작용 기전은 명확히 알려져 있지 않아서 기존의 작용기전을 기반으로한 치료제 개발은 용이하지 않은 실정이다. 따라서 본 연구진은 이번 연구 결과를 통해 퇴행성 뇌신경 질환뿐만 아니라 단백질 항상성 조절과 관련된 다양한 난치병의 치료제 개발에 적용될 수 있을 것으로 기대하는 바이다.

[관련성과]
Shin, Y. H., Cho, H., Choi, B. Y., Kim, J., Ha, J., Suh, S. W., & Park, S. B. (2020). Phenotypic Discovery of Neuroprotective Agents by Regulation of Tau Proteostasis via Stress‐Responsive Activation of PERK Signaling. Angewandte Chemie.